编译：高杰

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，而肥胖会升高乳腺癌发病风险、增强肿瘤侵袭性，但其背后的分子机制一直尚不明确。以往研究多聚焦肥胖状态下新增的促癌炎症因子、激素等物质，但近日发表在《科学》的一项研究给出一个出人意料的答案：问题的关键，可能不在于肥胖让肿瘤长得更快，而在于瘦的时候，我们的身体本身就在主动抑制肿瘤。

换句话说，瘦人的乳腺组织脂肪细胞会分泌一种天然的“抗癌武器”——9S-HODE氧脂素，该分子可以通过破坏癌细胞铁稳态，诱导乳腺癌细胞发生铁死亡，以此抑制肿瘤发展；而一旦发胖，这件武器就失效了。

不是“胖致癌”，而是“瘦抗癌”

犹他大学的研究人员开展了一系列动物与细胞实验。他们把同样的乳腺癌细胞分别接种到瘦小鼠和胖小鼠身上，结果不出所料，胖小鼠身上的肿瘤长得更快更大。

但下一步实验出现了反转。研究人员分别收集瘦小鼠和胖小鼠乳腺脂肪细胞的分泌物，然后加到小鼠和人的乳腺癌细胞上。按照肥胖促进癌症的常规逻辑，肥胖的分泌物应该更“滋养”癌细胞。但结果恰恰相反：瘦小鼠脂肪细胞的分泌物，能强烈抑制乳腺癌细胞生长，而胖小鼠的分泌物几乎没有这种作用。

这说明，脂肪细胞本身就在释放某种抗癌物质，而肥胖让这种物质消失了。

抑癌机制：诱导“铁死亡”

那么，瘦脂肪细胞到底分泌了什么？

研究团队通过脂质组学分析，最终锁定了一种脂肪代谢的产物——氧脂素9S-羟基十八碳二烯酸（9S-HODE）。

那9S-HODE是靠什么抑制癌细胞的？答案是，它诱导癌细胞发生了一种特殊的细胞死亡 ——铁死亡。

铁死亡是一种铁依赖的细胞死亡方式，特征为脂质氧化损伤、细胞内亚铁离子水平升高，和细胞凋亡属于不同的死亡类型。

研究者做了两组对照动物实验：在瘦小鼠体内使用药物抑制铁死亡，肿瘤生长会明显加速；而给肥胖小鼠的肿瘤补充9S-HODE，就可以重新诱导铁死亡，减轻肿瘤负荷，抑制肿瘤生长。

也就是说，肥胖并不只是新增促癌物质，同时还让乳腺脂肪细胞原本具备的“抗癌防线” 失效。脂肪细胞合成 9S-HODE 依赖5-脂氧合酶，抑制该酶活性，会直接减少9S-HODE产生，加速小鼠体内肿瘤进展。

9S-HODE具备潜在治疗价值

除小鼠模型之外，该研究纳入人类组织与类器官开展验证。对人类乳腺组织检测发现：乳腺组织内9S-HODE含量和人体BMI指数呈负相关，BMI越高，乳腺组织的9S-HODE水平越低。

在患者来源的乳腺癌类器官模型中，9S-HODE可以直接抑制类器官的生长，在人体体外模型层面印证了该分子的抑癌作用。

基于这些实验结果，论文提出：脂肪细胞来源的9S-HODE缺失，是肥胖促进乳腺癌进展的重要机制；恢复这条能够诱发铁死亡的脂质信号通路，有望成为乳腺癌潜在治疗方向。

需要明确的是，该研究仍属于基础科研结果，9S-HODE相关通路尚处在实验室阶段，并不代表可以直接用于临床，肥胖也只是乳腺癌众多风险因素之一。这项研究最大的启发，是刷新我们看待脂肪组织的视角：脂肪组织不只有促癌效应；健康个体的乳腺脂肪细胞可以分泌抑癌脂质信号，抑制乳腺癌生长。